理化学研究所のHPを見ていたら

閑話休題

　病原微生物のNocardia brasiliensis （ノカルジア　ブラシリエンス）が生産する天然化合物「ブラシリカルジンA」という物質は、臓器移植の際の免疫抑制剤として、すでに使用されているものよりも、低濃度で免疫拒絶反応の初期段階をおさえるという報告があるそうですが、その作用機構がこれまでわからなかったところを理研中央研究所長田抗生物質研究室の臼井健郎（現筑波大学）先生が、アミノ酸輸送体（amino acid transporter）の「System L」という蛋白質の阻害剤として働いていて、初期免疫反応に必要なＴ細胞の急速な増殖を阻害することを明らかにされたそうです。
　これまでの臓器移植に使われている免疫抑制剤（シクロスポリンやタクロリムスなど）は、カルシニューリンと呼ばれるタンパク質の機能を抑えるものだそうで、カルシニューリンが生体内で果たしている重要な機能をも抑えてしまい、結果として腎障害や高血圧などの副作用が起こるとのこと。このアミノ酸輸送体（amino acid transporter）の「System L」は、ロイシンやイソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンなどの側鎖の大きな中性アミノ酸の細胞内取り込みの役割をになっていることが知られていて、このトランスポータの機能を特異的阻害することで、細胞がアミノ酸の取り込みができず、増殖がおさえらえるのですが、これまでの免疫抑制剤の問題である副作用の観点では、「アミノ酸が不足したＴ細胞は、増殖が静止した状態にあり、細胞死は起こらないことから、アミノ酸輸送体は副作用の少ない免疫抑制剤開発の良い標的タンパク質であると期待されます。」ということだそうです。癌細胞の増殖抑制にもつながるわけですから、アミノ酸トランスポータを標的にする創薬というという新たな道筋（なんですよね？）を作るきっかけになるといいですね。

ところで、アミノ酸輸送体（amino acid transporter）の「System L」って？

インターネット調べてみたのですが、「System L」という単語ではヒットしませんでした。Life sciene dictionary projectという国家プロジェクトとして英語の辞書が用意されているのですが、そこで、amino acid transporter という言葉で検索して、共起検索結果をみると、たとえば「heavy chain of CD98 and system L-amino acid transporter-1 (LAT-1)*1」とか「the heavy chain of CD98 and system L-amino acid transporter-2 (LAT-2)*2」という表現で論文にのっているのが、その「System L」というものかもしれません。構成分子は、CD98 (4F2hc/LAT1複合体)だそうです。

CD98、4F2hc、LAT1の転写産物を見てみよう・・・

と思ったのですが、「LAT1」では素直に検索できませんでした。NCBIにいって、GeneでLAT1で検索すると、SLC7A5のAliasesとしてLAT1があがっていました。

  • Official Symbol:SLC7A5
    • Name:solute carrier family 7 (cationic amino acid transporter, y+ system), member 5 [Homo sapiens]
    • Other Aliases: 4F2LC, CD98, D16S469E, E16, LAT1, MPE16, hLAT1
    • Other Designations: 4F2 light chain; CD98 light chain; L-type amino acid transporter 1; integral membrane protein E16; large neutral amino acids transporter 1; large neutral amino acids transporter small subunit 1; sodium-independent neutral amino acid transporter LAT1

いろいろな表現が使われるようです。
さらに、「LAT」も、AliasesにLAT1が登録してありました。

  • Official Symbol:LAT
    • Name: linker for activation of T cells [Homo sapiens]
    • Other Aliases: LAT1, pp36
    • Other Designations: 36 kDa phospho-tyrosine adaptor protein))

4F2hcは、つぎのようになっていました。

  • Official Symbol:SLC3A2
    • Name: solute carrier family 3 (activators of dibasic and neutral amino acid transport),member 2 [Homo sapiens]
    • Other Aliases: 4F2, 4F2HC, 4T2HC, CD98, CD98HC, MDU1, NACAE
    • Other Designations: 4F2 cell-surface antigen heavy chain; 4F2 heavy chain; CD98 heavy chain; antigen defined by monoclonal antibody 4F2, heavy chain; antigen identified by monoclonal antibodies 4F2, TRA1.10, TROP4, and T43; lymphocyte activation antigen 4F2 large subunit; monoclonal antibody 44D7
  • Official Symbol: SLC3A2
    • Name: solute carrier family 3 (activators of dibasic and neutral amino acid transport), member 2 [Homo sapiens]
    • Other Aliases: 4F2, 4F2HC, 4T2HC, CD98, CD98HC, MDU1, NACAE
    • Other Designations: 4F2 cell-surface antigen heavy chain; 4F2 heavy chain; CD98 heavy chain; antigen defined by monoclonal antibody 4F2, heavy chain; antigen identified by monoclonal antibodies 4F2, TRA1.10, TROP4, and T43; lymphocyte activation antigen 4F2 large subunit; monoclonal antibody 44D7

CD98についても・・・

  • Official Symbol: SLC3A2
    • Name: solute carrier family 3 (activators of dibasic and neutral amino acid transport), member 2 [Homo sapiens]
    • Other Aliases: 4F2, 4F2HC, 4T2HC, CD98, CD98HC, MDU1, NACAE
    • Other Designations: 4F2 cell-surface antigen heavy chain; 4F2 heavy chain; CD98 heavy chain; antigen defined by monoclonal antibody 4F2, heavy chain; antigen identified by monoclonal antibodies 4F2, TRA1.10, TROP4, and T43; lymphocyte activation antigen 4F2 large subunit; monoclonal antibody 44D7
  • Official Symbol: SLC7A5
    • Name: solute carrier family 7 (cationic amino acid transporter, y+ system), member 5 [Homo sapiens]
    • Other Aliases: 4F2LC, CD98, D16S469E, E16, LAT1, MPE16, hLAT1
    • Other Designations: 4F2 light chain; CD98 light chain; L-type amino acid transporter 1; integral membrane protein E16; large neutral amino acids transporter 1; large neutral amino acids transporter small subunit 1; sodium-independent neutral amino acid transporter LAT1

とういうことで、CD98は、Humanでは、CD98と名前の付いた遺伝子はないのですが、mouseでは、CD98という名前の付いたGeneがあるようです。複合体を形成する蛋白質は、歴史的な事情から、名前付けは特に混乱しているのでしょうかね。しかし、どこにも、「System L」という名称が出てこないのだけれどもいいのかな？

ということで、SLC7A5とSLC3A2の転写産物はどうなっているかな・・・

SLC7A5
  • UniGene Cluster:Hs.513797
  • UniGene Title: Solute carrier family 7 (cationic amino acid transporter, y+ system), member 5

全部で22個のサブクラスタが存在していますが、完全長が読まれているのは、#21のみです。#17や#15、#12なども、エキソン−イントロン構造を持っていますが、この遺伝子もごたぶんにもれず、エキソン−イントロン構造を持たない転写産物がたくさんあるようです。


図１：SLC7A5のゲノムマップの様子

ゲノムマップの特徴は、3'側のバリエーションですが、#20と#19には、かなりの転写産物が含まれています。そこのマッピングの様子を見てみると、#20は、さらに3'側に新たな転写産物があるようにも見えます。逆に、#19は、逆鎖の転写産物のようにも見えます。この近辺、転写領域が複雑にからみあっているようですね。


図２：＃２０と＃１９のサブクラスタのゲノムマップの様子

SLC3A2

「AssEST」で見てみようとしたら、なんと、転写産物が多すぎてアッセンブルできないClusterになっていました。残念です。ちなみに、UniGene Cluster番号は、Hs.502769で、登録配列数は、3534本、内mRNAが37本でした。（Build＃188）

*1:Characterisation of L-tryptophan transporters in human placenta: a comparison of brush border and basal membrane vesicles. J Physiol. 2001 Mar 1;531(Pt 2):405-16.

*2:上と同じ論文です